中文网站 
नॅट मेड |कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या एकात्मिक ट्यूमर, रोगप्रतिकारक आणि सूक्ष्मजीव लँडस्केपचे मॅपिंग करण्यासाठी एक मल्टी-ओमिक्स दृष्टीकोन रोगप्रतिकारक प्रणालीसह मायक्रोबायोमचा परस्परसंवाद प्रकट करतो.
अलिकडच्या वर्षांत प्राथमिक कोलन कर्करोगासाठी बायोमार्कर्सचा मोठ्या प्रमाणावर अभ्यास केला गेला असला तरी, वर्तमान क्लिनिकल मार्गदर्शक तत्त्वे केवळ ट्यूमर-लिम्फ नोड-मेटास्टेसिस स्टेजिंग आणि डीएनए विसंगत दुरुस्ती (एमएमआर) दोष किंवा मायक्रोसेटेलाइट अस्थिरता (एमएसआय) (मानक पॅथॉलॉजी चाचणी व्यतिरिक्त) शोधण्यावर अवलंबून असतात. ) उपचार शिफारसी निर्धारित करण्यासाठी.संशोधकांनी जनुक अभिव्यक्ती-आधारित रोगप्रतिकारक प्रतिसाद, मायक्रोबियल प्रोफाइल आणि कॅन्सर जीनोम अॅटलस (TCGA) कोलोरेक्टल कॅन्सर कोहोर्टमधील ट्यूमर स्ट्रोमा आणि रुग्णाचे अस्तित्व यांच्यातील संबंध नसल्याची नोंद केली आहे.
संशोधन जसजसे पुढे जात आहे, तसतसे प्राथमिक कोलोरेक्टल कर्करोगाची परिमाणात्मक वैशिष्ट्ये, कर्करोगाच्या सेल्युलर, रोगप्रतिकारक, स्ट्रोमल किंवा कर्करोगाच्या सूक्ष्मजीव स्वरूपासह, वैद्यकीय परिणामांशी लक्षणीयरीत्या संबंध असल्याचे नोंदवले गेले आहे, परंतु त्यांच्या परस्परसंवादाचा रुग्णाच्या परिणामांवर कसा परिणाम होतो याबद्दल अद्याप मर्यादित समज आहे. .
फिनोटाइपिक जटिलता आणि परिणाम यांच्यातील संबंधांचे विच्छेदन करण्यासाठी, कतारमधील सिद्रा इन्स्टिट्यूट ऑफ मेडिकल रिसर्चच्या संशोधकांच्या टीमने नुकतेच एकात्मिक स्कोअर (मायक्रोस्कोर) विकसित केले आणि प्रमाणित केले जे मायक्रोबायोम वैशिष्ट्ये आणि रोगप्रतिकारक नकार एकत्रित करून चांगल्या जगण्याची दर असलेल्या रुग्णांच्या गटाची ओळख करते. स्थिरांक (ICR).टीमने प्राथमिक कोलोरेक्टल कर्करोग असलेल्या 348 रूग्णांच्या ताज्या गोठलेल्या नमुन्यांचे सर्वसमावेशक जीनोमिक विश्लेषण केले, ज्यामध्ये ट्यूमरचे RNA अनुक्रम आणि जुळणारे निरोगी कोलोरेक्टल टिश्यू, संपूर्ण एक्सोम सिक्वेन्सिंग, डीप टी-सेल रिसेप्टर आणि 16S बॅक्टेरियाच्या rRNA जनुकांचे संपूर्ण अनुक्रम, ट्यूमरचा समावेश आहे. मायक्रोबायोमचे आणखी वैशिष्ट्य करण्यासाठी जीनोम अनुक्रम.हा अभ्यास नेचर मेडिसिनमध्ये "कोलन कॅन्सरचा समाकलित ट्यूमर, रोगप्रतिकारक आणि मायक्रोबायोम अॅटलस" म्हणून प्रकाशित करण्यात आला आहे.
नेचर मेडिसिन मध्ये प्रकाशित लेख
AC-ICAM विहंगावलोकन
संशोधकांनी ऑर्थोगोनल जीनोमिक प्लॅटफॉर्मचा वापर करून ताज्या गोठलेल्या ट्यूमरच्या नमुन्यांचे विश्लेषण केले आणि कोलन कॅन्सरचे हिस्टोलॉजिकल निदान असलेल्या रूग्णांच्या जवळच्या निरोगी कोलन टिश्यू (ट्यूमर-सामान्य जोड्या) चे विश्लेषण केले.संपूर्ण-एक्सोम सिक्वेन्सिंग (WES), RNA-seq डेटा गुणवत्ता नियंत्रण, आणि समावेशन निकष स्क्रीनिंगवर आधारित, 348 रुग्णांकडील जीनोमिक डेटा राखून ठेवण्यात आला आणि 4.6 वर्षांच्या मध्यवर्ती फॉलो-अपसह डाउनस्ट्रीम विश्लेषणासाठी वापरला गेला.संशोधन संघाने या संसाधनाला Sidra-LUMC AC-ICAM असे नाव दिले: एक नकाशा आणि रोगप्रतिकारक-कर्करोग-मायक्रोबायोम परस्परसंवादासाठी मार्गदर्शक (आकृती 1).
ICR वापरून आण्विक वर्गीकरण
सतत कॅन्सर इम्युनोसर्व्हिलन्ससाठी प्रतिरक्षा अनुवांशिक मार्करचा मॉड्यूलर संच कॅप्चर करून, ज्याला इम्यून कॉन्स्टंट ऑफ रिजेक्शन (ICR) म्हणतात, संशोधन टीमने मेलेनोमा, मूत्राशय कर्करोग आणि विविध कर्करोगाच्या प्रकारांचा समावेश असलेल्या 20-जीन पॅनेलमध्ये कंडेन्सिंग करून ICR ला ऑप्टिमाइझ केले. स्तनाचा कर्करोग.ICR स्तनाच्या कर्करोगासह विविध प्रकारच्या कर्करोगात इम्युनोथेरपी प्रतिसादाशी संबंधित आहे.
प्रथम, संशोधकांनी AC-ICAM कोहॉर्टच्या ICR स्वाक्षरीचे प्रमाणीकरण केले, ICR जनुक-आधारित सह-वर्गीकरण दृष्टिकोन वापरून समूहाचे तीन क्लस्टर्स/इम्यून उपप्रकारांमध्ये वर्गीकरण केले: उच्च ICR (हॉट ट्यूमर), मध्यम ICR आणि कमी ICR (थंड ट्यूमर) (आकृती 1 ब).संशोधकांनी एकमत आण्विक उपप्रकार (CMS) शी संबंधित रोगप्रतिकारक प्रवृत्ती दर्शविली, जो कोलन कर्करोगाचे ट्रान्सक्रिप्टोम-आधारित वर्गीकरण आहे.CMS श्रेण्यांमध्ये CMS1/इम्यून, CMS2/कॅनॉनिकल, CMS3/चयापचय आणि CMS4/मेसेंचिमल यांचा समावेश होतो.विश्लेषणातून असे दिसून आले आहे की सर्व CMS उपप्रकारांमध्ये ICR स्कोअर विशिष्ट कर्करोगाच्या पेशींच्या मार्गांशी नकारात्मकरित्या संबंधित होते आणि इम्यूनोसप्रेसिव्ह आणि स्ट्रोमल-संबंधित मार्गांसह सकारात्मक सहसंबंध केवळ CMS4 ट्यूमरमध्येच दिसून आले.
सर्व CMS मध्ये, नैसर्गिक किलर (NK) सेल आणि T सेल उपप्रकारांची विपुलता ICR उच्च रोगप्रतिकारक उपप्रकारांमध्ये सर्वाधिक होती, इतर ल्युकोसाइट उपप्रकारांमध्ये (आकृती 1c) जास्त परिवर्तनशीलता होती. ICR रोगप्रतिकारक उपप्रकारांमध्ये भिन्न OS आणि PFS होते, प्रगतीशील वाढ होते. ICR मध्ये कमी ते उच्च (आकृती 1d), कोलोरेक्टल कर्करोगात ICR च्या रोगनिदानविषयक भूमिकेचे प्रमाणीकरण.
आकृती 1. AC-ICAM अभ्यास रचना, रोगप्रतिकार-संबंधित जीन स्वाक्षरी, रोगप्रतिकारक आणि आण्विक उपप्रकार आणि जगण्याची.
आयसीआर ट्यूमर-समृद्ध, क्लोनली वाढवलेल्या टी पेशी कॅप्चर करते
ट्यूमर टिश्यूमध्ये घुसखोरी करणार्‍या टी पेशींपैकी फक्त एक अल्पसंख्याक ट्यूमर प्रतिजनांसाठी (10% पेक्षा कमी) विशिष्ट असल्याचे नोंदवले गेले आहे.म्हणून, बहुतेक इंट्रा-ट्यूमर टी पेशींना बायस्टँडर टी पेशी (बायस्टँडर टी पेशी) म्हणून संबोधले जाते.उत्पादक TCR सह पारंपारिक टी पेशींच्या संख्येशी सर्वात मजबूत सहसंबंध स्ट्रोमल सेल आणि ल्युकोसाइट उप-लोकसंख्या (RNA-seq द्वारे आढळले) मध्ये आढळून आले, ज्याचा वापर टी सेल उप-लोकसंख्या (आकृती 2a) अंदाज करण्यासाठी केला जाऊ शकतो.ICR क्लस्टर्समध्ये (एकूण आणि CMS वर्गीकरण), ICR-उच्च आणि CMS उपप्रकार CMS1/इम्यून ग्रुप्स (आकृती 2c) मध्ये प्रतिरक्षा SEQ TCRs ची सर्वाधिक क्लोनॅलिटी ICR-उच्च ट्यूमरच्या सर्वाधिक प्रमाणात आढळून आली.संपूर्ण ट्रान्सक्रिप्टोम (18,270 जीन्स) वापरून, सहा ICR जीन्स (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, आणि CXCL10) TCR इम्यून SEQ क्लोनालिटी (आकृती 2d) शी सकारात्मकपणे संबंधित असलेल्या टॉप टेन जनुकांपैकी होते.ट्यूमर-रिस्पॉन्सिव्ह CD8+ मार्कर (आकृती 2f आणि 2g) वापरून पाहिल्या गेलेल्या सहसंबंधांपेक्षा ImmunoSEQ TCR क्लोनॅलिटी बहुतेक ICR जनुकांशी अधिक मजबूतपणे संबंधित आहे.शेवटी, वरील विश्लेषण सूचित करते की ICR स्वाक्षरी ट्यूमर-समृद्ध, क्लोनली वाढवलेल्या टी पेशींची उपस्थिती कॅप्चर करते आणि त्याचे रोगनिदानविषयक परिणाम स्पष्ट करू शकते.
आकृती 2. टीसीआर मेट्रिक्स आणि रोगप्रतिकार-संबंधित जीन्स, रोगप्रतिकारक आणि आण्विक उपप्रकारांशी सहसंबंध.
निरोगी आणि कोलन कर्करोगाच्या ऊतींमध्ये मायक्रोबायोम रचना
संशोधकांनी 246 रूग्णांकडून जुळलेल्या ट्यूमर आणि निरोगी कोलन टिश्यूमधून काढलेल्या डीएनएचा वापर करून 16S rRNA अनुक्रम केले (आकृती 3a).प्रमाणीकरणासाठी, संशोधकांनी अतिरिक्त 42 ट्यूमर नमुन्यांमधून 16S rRNA जनुक अनुक्रम डेटाचे विश्लेषण केले जे विश्लेषणासाठी उपलब्ध सामान्य डीएनएशी जुळले नाहीत.प्रथम, संशोधकांनी जुळलेल्या ट्यूमर आणि निरोगी कोलन टिश्यूमधील वनस्पतींच्या सापेक्ष विपुलतेची तुलना केली.निरोगी नमुन्यांच्या (आकृती 3a-3d) तुलनेत ट्यूमरमध्ये क्लॉस्ट्रिडियम परफ्रिंजन्स लक्षणीयरीत्या वाढले होते.ट्यूमर आणि निरोगी नमुन्यांमधील अल्फा विविधता (एकाच नमुन्यातील प्रजातींची विविधता आणि विपुलता) मध्ये कोणताही महत्त्वपूर्ण फरक नव्हता आणि ICR-लो ट्यूमरच्या तुलनेत ICR-उच्च ट्यूमरमध्ये सूक्ष्मजीव विविधतेमध्ये माफक प्रमाणात घट दिसून आली.
सूक्ष्मजीव प्रोफाइल आणि नैदानिक परिणाम यांच्यातील वैद्यकीयदृष्ट्या संबंधित संबंध शोधण्यासाठी, संशोधकांनी 16S rRNA जनुक अनुक्रमण डेटा वापरून मायक्रोबायोम वैशिष्ट्यांची ओळख पटवण्याचे उद्दिष्ट ठेवले होते जे अस्तित्वाचा अंदाज लावतात.AC-ICAM246 वर, संशोधकांनी OS Cox रीग्रेशन मॉडेल चालवले ज्याने MBR क्लासिफायर्स (आकृती 3f) म्हटल्या जाणार्‍या शून्य गुणांकांसह (विभेदक मृत्यूच्या जोखमीशी संबंधित) 41 वैशिष्ट्ये निवडली.
या प्रशिक्षण गटात (ICAM246), कमी MBR स्कोअर (MBR<0, कमी MBR) मृत्यूच्या लक्षणीय कमी जोखमीशी संबंधित होता (85%).संशोधकांनी कमी MBR (जोखीम) आणि दीर्घकाळापर्यंत OS यांच्यातील संबंधाची पुष्टी केली दोन स्वतंत्रपणे प्रमाणित कोहॉर्ट्स (ICAM42 आणि TCGA-COAD).(आकृती 3) अभ्यासाने एंडोगॅस्ट्रिक कोकी आणि एमबीआर स्कोअर यांच्यातील मजबूत संबंध दर्शविला, जे ट्यूमर आणि निरोगी कोलन टिश्यूमध्ये समान होते.
आकृती 3. ट्यूमर आणि निरोगी ऊतकांमधील मायक्रोबायोम आणि आयसीआर आणि रुग्णाच्या जगण्याचा संबंध.
निष्कर्ष
या अभ्यासात वापरलेला मल्टी-ओमिक्स दृष्टीकोन कोलोरेक्टल कर्करोगात रोगप्रतिकारक प्रतिसादाच्या आण्विक स्वाक्षरीचा संपूर्ण शोध आणि विश्लेषण करण्यास सक्षम करतो आणि मायक्रोबायोम आणि रोगप्रतिकारक प्रणाली यांच्यातील परस्परसंवाद प्रकट करतो.ट्यूमर आणि निरोगी ऊतकांच्या सखोल टीसीआर क्रमाने असे दिसून आले की आयसीआरचा रोगनिदानविषयक परिणाम ट्यूमर-समृद्ध आणि शक्यतो ट्यूमर प्रतिजन-विशिष्ट टी सेल क्लोन कॅप्चर करण्याच्या क्षमतेमुळे असू शकतो.
AC-ICAM नमुन्यांमध्ये 16S rRNA जनुक अनुक्रम वापरून ट्यूमर मायक्रोबायोम रचनेचे विश्लेषण करून, टीमने मजबूत भविष्यसूचक मूल्यासह मायक्रोबायोम स्वाक्षरी (MBR रिस्क स्कोअर) ओळखली.जरी ही स्वाक्षरी ट्यूमरच्या नमुन्यांमधून घेतली गेली असली तरी, निरोगी कोलोरेक्टम आणि ट्यूमर MBR जोखीम स्कोअरमध्ये एक मजबूत संबंध आहे, हे सूचित करते की ही स्वाक्षरी रुग्णांच्या आतड्यांसंबंधी मायक्रोबायोम रचना कॅप्चर करू शकते.ICR आणि MBR स्कोअर एकत्र करून, बहु-ओमिक स्टुडंट बायोमार्कर ओळखणे आणि प्रमाणित करणे शक्य होते जे कोलन कॅन्सर असलेल्या रूग्णांमध्ये जगण्याची भविष्यवाणी करते.अभ्यासाचा मल्टी-ओमिक डेटासेट कोलन कर्करोग जीवशास्त्र अधिक चांगल्या प्रकारे समजून घेण्यासाठी आणि वैयक्तिकृत उपचारात्मक दृष्टिकोन शोधण्यात मदत करण्यासाठी एक संसाधन प्रदान करतो.
पोस्ट वेळ: जून-15-2023