中文网站 ची किंमत
नॅट मेड | कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या एकात्मिक ट्यूमर, रोगप्रतिकारक आणि सूक्ष्मजीवीय लँडस्केपचे मॅपिंग करण्यासाठी एक बहु-ओमिक्स दृष्टिकोन रोगप्रतिकारक प्रणालीसह सूक्ष्मजीवांचा परस्परसंवाद प्रकट करतो.
जरी अलिकडच्या वर्षांत प्राथमिक कोलन कर्करोगासाठी बायोमार्कर्सचा मोठ्या प्रमाणात अभ्यास केला गेला असला तरी, सध्याच्या क्लिनिकल मार्गदर्शक तत्त्वे उपचार शिफारसी निश्चित करण्यासाठी केवळ ट्यूमर-लिम्फ नोड-मेटास्टॅसिस स्टेजिंग आणि डीएनए मिसमॅच रिपेअर (एमएमआर) दोष किंवा मायक्रोसॅटेलाइट अस्थिरता (एमएसआय) (मानक पॅथॉलॉजी चाचणी व्यतिरिक्त) शोधण्यावर अवलंबून असतात. कर्करोग जीनोम अॅटलस (टीसीजीए) कोलोरेक्टल कर्करोग गट आणि रुग्णाच्या अस्तित्वातील जीन अभिव्यक्ती-आधारित रोगप्रतिकारक प्रतिसाद, सूक्ष्मजीव प्रोफाइल आणि ट्यूमर स्ट्रोमा यांच्यात संबंधाचा अभाव असल्याचे संशोधकांनी नोंदवले आहे.
संशोधनात प्रगती होत असताना, प्राथमिक कोलोरेक्टल कर्करोगाची परिमाणात्मक वैशिष्ट्ये, ज्यामध्ये कर्करोगाचा सेल्युलर, रोगप्रतिकारक, स्ट्रोमल किंवा कर्करोगाचा सूक्ष्मजीव स्वरूप यांचा समावेश आहे, क्लिनिकल परिणामांशी लक्षणीयरीत्या संबंधित असल्याचे नोंदवले गेले आहे, परंतु त्यांच्या परस्परसंवादाचा रुग्णाच्या परिणामांवर कसा परिणाम होतो याबद्दल अद्याप मर्यादित समज आहे.
फेनोटाइपिक जटिलता आणि परिणाम यांच्यातील संबंधांचे विश्लेषण करण्यासाठी, कतारमधील सिद्रा इन्स्टिट्यूट ऑफ मेडिकल रिसर्चच्या संशोधकांच्या एका पथकाने अलीकडेच एक एकात्मिक स्कोअर (mICRoScore) विकसित केला आणि प्रमाणित केला जो मायक्रोबायोम वैशिष्ट्ये आणि रोगप्रतिकारक नकार स्थिरांक (ICR) एकत्रित करून चांगल्या जगण्याचा दर असलेल्या रुग्णांच्या गटाची ओळख पटवतो. पथकाने प्राथमिक कोलोरेक्टल कर्करोग असलेल्या 348 रुग्णांच्या ताज्या गोठवलेल्या नमुन्यांचे व्यापक जीनोमिक विश्लेषण केले, ज्यामध्ये ट्यूमरचे RNA सिक्वेन्सिंग आणि जुळणारे निरोगी कोलोरेक्टल टिश्यू, संपूर्ण एक्सोम सिक्वेन्सिंग, डीप टी-सेल रिसेप्टर आणि 16S बॅक्टेरियल rRNA जीन सिक्वेन्सिंग समाविष्ट आहे, मायक्रोबायोमचे आणखी वैशिष्ट्यीकरण करण्यासाठी संपूर्ण ट्यूमर जीनोम सिक्वेन्सिंगद्वारे पूरक. हा अभ्यास नेचर मेडिसिनमध्ये "अँ इंटिग्रेटेड ट्यूमर, इम्यून अँड मायक्रोबायोम अॅटलस ऑफ कोलन कॅन्सर" म्हणून प्रकाशित झाला.
नेचर मेडिसिनमध्ये प्रकाशित झालेला लेख
एसी-आयसीएएम आढावा
संशोधकांनी ताज्या गोठवलेल्या ट्यूमर नमुन्यांचे विश्लेषण करण्यासाठी ऑर्थोगोनल जीनोमिक प्लॅटफॉर्मचा वापर केला आणि सिस्टेमिक थेरपीशिवाय कोलन कर्करोगाचे हिस्टोलॉजिक निदान झालेल्या रुग्णांकडून लगतच्या निरोगी कोलन ऊती (ट्यूमर-सामान्य जोड्या) जुळवल्या. संपूर्ण-एक्सोम सिक्वेन्सिंग (WES), RNA-seq डेटा गुणवत्ता नियंत्रण आणि समावेश निकष स्क्रीनिंगच्या आधारे, 348 रुग्णांमधील जीनोमिक डेटा राखून ठेवण्यात आला आणि 4.6 वर्षांच्या मध्यवर्ती फॉलो-अपसह डाउनस्ट्रीम विश्लेषणासाठी वापरण्यात आला. संशोधन पथकाने या संसाधनाचे नाव सिड्रा-LUMC AC-ICAM: रोगप्रतिकारक-कर्करोग-मायक्रोबायोम परस्परसंवादासाठी एक नकाशा आणि मार्गदर्शक (आकृती 1) असे ठेवले.
आयसीआर वापरून आण्विक वर्गीकरण
सतत कर्करोगाच्या इम्युनोसर्व्हेलन्ससाठी इम्यून जेनेटिक मार्करचा एक मॉड्यूलर संच कॅप्चर करून, ज्याला इम्यून कॉन्स्टंट ऑफ रिजेक्शन (ICR) म्हणतात, संशोधन पथकाने ICR ला मेलेनोमा, मूत्राशय कर्करोग आणि स्तनाच्या कर्करोगासह विविध कर्करोग प्रकारांना कव्हर करणाऱ्या 20-जीन पॅनेलमध्ये संक्षेपित करून ऑप्टिमाइझ केले. स्तनाच्या कर्करोगासह विविध कर्करोग प्रकारांमध्ये इम्युनोथेरपी प्रतिसादाशी देखील ICR संबंधित आहे.
प्रथम, संशोधकांनी AC-ICAM गटाच्या ICR स्वाक्षरीचे प्रमाणीकरण केले, ICR जनुक-आधारित सह-वर्गीकरण दृष्टिकोन वापरून गटाचे तीन क्लस्टर/रोगप्रतिकारक उपप्रकारांमध्ये वर्गीकरण केले: उच्च ICR (गरम ट्यूमर), मध्यम ICR आणि कमी ICR (थंड ट्यूमर) (आकृती 1b). संशोधकांनी कोलन कर्करोगाचे ट्रान्सक्रिप्टोम-आधारित वर्गीकरण, कॉन्सेन्सस आण्विक उपप्रकार (CMS) शी संबंधित रोगप्रतिकारक प्रवृत्तीचे वर्णन केले. CMS श्रेणींमध्ये CMS1/इम्यून, CMS2/कॅनोनिकल, CMS3/मेटाबॉलिक आणि CMS4/मेसेनकायमल यांचा समावेश होता. विश्लेषणातून असे दिसून आले की सर्व CMS उपप्रकारांमध्ये ICR स्कोअर काही कर्करोग पेशी मार्गांशी नकारात्मकरित्या संबंधित होते आणि इम्युनोसप्रेसिव्ह आणि स्ट्रोमल-संबंधित मार्गांशी सकारात्मक सहसंबंध फक्त CMS4 ट्यूमरमध्ये आढळून आले.
सर्व CMS मध्ये, ICR उच्च रोगप्रतिकारक उपप्रकारांमध्ये नैसर्गिक किलर (NK) पेशी आणि T पेशी उपप्रकारांची विपुलता सर्वाधिक होती, इतर ल्युकोसाइट उपप्रकारांमध्ये जास्त परिवर्तनशीलता होती (आकृती 1c). ICR रोगप्रतिकारक उपप्रकारांमध्ये वेगवेगळे OS आणि PFS होते, ICR मध्ये कमी ते उच्च (आकृती 1d) पर्यंत प्रगतीशील वाढ झाली, ज्यामुळे कोलोरेक्टल कर्करोगात ICR ची भविष्यसूचक भूमिका प्रमाणित झाली.
आकृती १. एसी-आयसीएएम अभ्यास रचना, रोगप्रतिकारक शक्तीशी संबंधित जनुक स्वाक्षरी, रोगप्रतिकारक आणि आण्विक उपप्रकार आणि जगण्याची क्षमता.
आयसीआर ट्यूमर-समृद्ध, क्लोनलली अॅम्प्लीफाय केलेल्या टी पेशी कॅप्चर करते
ट्यूमर टिशूमध्ये घुसखोरी करणाऱ्या टी पेशींपैकी फक्त काही पेशी ट्यूमर अँटीजेन्ससाठी विशिष्ट असल्याचे नोंदवले गेले आहे (१०% पेक्षा कमी). म्हणून, बहुतेक इंट्रा-ट्यूमर टी पेशींना बायस्टँडर टी पेशी (बायस्टँडर टी पेशी) असे संबोधले जाते. उत्पादक टीसीआर असलेल्या पारंपारिक टी पेशींच्या संख्येशी सर्वात मजबूत सहसंबंध स्ट्रोमल सेल आणि ल्युकोसाइट उप-लोकसंख्येमध्ये (आरएनए-सेक द्वारे शोधले गेले) आढळला, ज्याचा वापर टी पेशी उप-लोकसंख्येचा अंदाज घेण्यासाठी केला जाऊ शकतो (आकृती २अ). आयसीआर क्लस्टर्समध्ये (एकूण आणि सीएमएस वर्गीकरण), आयसीआर-उच्च आणि सीएमएस उपप्रकार सीएमएस१/रोगप्रतिकारक गटांमध्ये (आकृती २सी) रोगप्रतिकारक SEQ टीसीआरची सर्वोच्च क्लोनलिटी दिसून आली, ज्यामध्ये आयसीआर-उच्च ट्यूमरचे प्रमाण सर्वाधिक आहे. संपूर्ण ट्रान्सक्रिप्टोम (१८,२७० जनुके) वापरून, सहा ICR जनुके (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, आणि CXCL10) TCR इम्यून SEQ क्लोनलिटीशी सकारात्मकरित्या संबंधित टॉप टेन जनुके होते (आकृती २d). ट्यूमर-रिस्पॉन्सिव्ह CD8+ मार्कर (आकृती २f आणि २g) वापरून पाहिलेल्या सहसंबंधांपेक्षा इम्युनोएसईक्यू टीसीआर क्लोनलिटी बहुतेक आयसीआर जनुकेशी अधिक दृढपणे संबंधित होती. शेवटी, वरील विश्लेषण असे सूचित करते की आयसीआर स्वाक्षरी ट्यूमर-समृद्ध, क्लोनलली अॅम्प्लिफाइड टी पेशींची उपस्थिती कॅप्चर करते आणि त्याचे भविष्यसूचक परिणाम स्पष्ट करू शकते.
आकृती २. रोगप्रतिकारक शक्तीशी संबंधित जीन्स, रोगप्रतिकारक शक्ती आणि आण्विक उपप्रकारांशी TCR मेट्रिक्स आणि सहसंबंध.
निरोगी आणि कोलन कर्करोगाच्या ऊतींमध्ये मायक्रोबायोम रचना
संशोधकांनी २४६ रुग्णांच्या जुळलेल्या ट्यूमर आणि निरोगी कोलन ऊतींमधून काढलेल्या डीएनएचा वापर करून १६S rRNA अनुक्रमण केले (आकृती ३अ). प्रमाणीकरणासाठी, संशोधकांनी अतिरिक्त ४२ ट्यूमर नमुन्यांमधून १६S rRNA जीन अनुक्रमण डेटाचे विश्लेषण केले ज्यांचे विश्लेषणासाठी सामान्य डीएनए जुळले नव्हते. प्रथम, संशोधकांनी जुळलेल्या ट्यूमर आणि निरोगी कोलन ऊतींमधील वनस्पतींच्या सापेक्ष विपुलतेची तुलना केली. निरोगी नमुन्यांच्या तुलनेत ट्यूमरमध्ये क्लोस्ट्रिडियम परफ्रिन्जेन्स लक्षणीयरीत्या वाढले (आकृती ३अ-३ड). ट्यूमर आणि निरोगी नमुन्यांमध्ये अल्फा विविधता (एकाच नमुन्यात प्रजातींची विविधता आणि विपुलता) मध्ये कोणताही महत्त्वपूर्ण फरक नव्हता आणि ICR-कमी ट्यूमरच्या तुलनेत ICR-उच्च ट्यूमरमध्ये सूक्ष्मजीव विविधतेमध्ये माफक प्रमाणात घट दिसून आली.
सूक्ष्मजीव प्रोफाइल आणि क्लिनिकल परिणामांमधील वैद्यकीयदृष्ट्या संबंधित संबंध शोधण्यासाठी, संशोधकांनी जगण्याचा अंदाज लावणाऱ्या मायक्रोबायोम वैशिष्ट्यांची ओळख पटविण्यासाठी 16S rRNA जीन सिक्वेन्सिंग डेटा वापरण्याचे उद्दिष्ट ठेवले. AC-ICAM246 मध्ये, संशोधकांनी OS Cox regression मॉडेल चालवले ज्याने शून्य नसलेल्या गुणांकांसह (विभेदक मृत्युदर जोखमीशी संबंधित) 41 वैशिष्ट्ये निवडली, ज्याला MBR वर्गीकरण (आकृती 3f) म्हणतात.
या प्रशिक्षण गटात (ICAM246), कमी MBR स्कोअर (MBR<0, कमी MBR) मृत्यूच्या लक्षणीयरीत्या कमी जोखमीशी (85%) संबंधित होता. संशोधकांनी दोन स्वतंत्रपणे प्रमाणित गटांमध्ये (ICAM42 आणि TCGA-COAD) कमी MBR (जोखीम) आणि दीर्घकाळ चालणारे OS यांच्यातील संबंधाची पुष्टी केली. (आकृती 3) अभ्यासात एंडोगॅस्ट्रिक कोकी आणि MBR स्कोअरमध्ये एक मजबूत सहसंबंध दिसून आला, जो ट्यूमर आणि निरोगी कोलन टिशूमध्ये समान होता.
आकृती ३. ट्यूमर आणि निरोगी ऊतींमधील सूक्ष्मजीव आणि आयसीआर आणि रुग्णाच्या जगण्याशी संबंध.
निष्कर्ष
या अभ्यासात वापरल्या जाणाऱ्या बहु-ओमिक्स दृष्टिकोनामुळे कोलोरेक्टल कर्करोगात रोगप्रतिकारक प्रतिसादाच्या आण्विक स्वाक्षरीचे सखोल शोध आणि विश्लेषण शक्य होते आणि मायक्रोबायोम आणि रोगप्रतिकारक प्रणालीमधील परस्परसंवाद उघड होतो. ट्यूमर आणि निरोगी ऊतींचे खोलवरचे टीसीआर अनुक्रमण हे उघड झाले की आयसीआरचा रोगनिदानविषयक परिणाम ट्यूमर-समृद्ध आणि शक्यतो ट्यूमर अँटीजेन-विशिष्ट टी सेल क्लोन कॅप्चर करण्याच्या क्षमतेमुळे असू शकतो.
AC-ICAM नमुन्यांमध्ये 16S rRNA जीन सिक्वेन्सिंग वापरून ट्यूमर मायक्रोबायोम रचनेचे विश्लेषण करून, टीमने मजबूत प्रोग्नोस्टिक मूल्यासह मायक्रोबायोम सिग्नेचर (MBR रिस्क स्कोअर) ओळखले. जरी ही सिग्नेचर ट्यूमर नमुन्यांमधून मिळवली गेली असली तरी, निरोगी कोलोरेक्टम आणि ट्यूमर MBR रिस्क स्कोअरमध्ये एक मजबूत सहसंबंध होता, जो सूचित करतो की ही सिग्नेचर रुग्णांच्या आतड्यांतील मायक्रोबायोम रचनेचे कॅप्चर करू शकते. ICR आणि MBR स्कोअर एकत्र करून, कोलन कर्करोग असलेल्या रुग्णांमध्ये जगण्याचा अंदाज लावणारा मल्टी-ओमिक स्टुडंट बायोमार्कर ओळखणे आणि प्रमाणित करणे शक्य झाले. अभ्यासाचा मल्टी-ओमिक डेटासेट कोलन कर्करोग जीवशास्त्र अधिक चांगल्या प्रकारे समजून घेण्यासाठी आणि वैयक्तिकृत उपचारात्मक दृष्टिकोन शोधण्यात मदत करण्यासाठी एक संसाधन प्रदान करतो.
पोस्ट वेळ: जून-१५-२०२३
गोपनीयता सेटिंग्ज