यशस्वी संभाव्य अभ्यास: पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मेथिलेशन तंत्रज्ञान कोलोरेक्टल कर्करोगासाठी एमआरडी देखरेखीचे एक नवीन युग उघडते

अलीकडे, JAMA ऑन्कोलॉजी (IF 33.012) मध्ये फुदान विद्यापीठाच्या कॅन्सर हॉस्पिटलमधील प्रो. कै गुओ-रिंग आणि शांघाय जिओ टोंग युनिव्हर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिनच्या रेन्जी हॉस्पिटलमधील प्रो. वांग जिंग यांच्या टीमने एक महत्त्वपूर्ण संशोधन परिणाम [१] प्रकाशित केला. KUNYUAN जीवशास्त्र सह सहयोग: “आण्विक अवशिष्ट रोग आणि जोखीम लवकर शोधणे ट्यूमर डीएनए मेथिलेशन आणि जोखीम स्तरीकरणाद्वारे स्टेज I ते III कोलोरेक्टल कर्करोगासाठी स्तरीकरण)”. हा अभ्यास कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या पुनरावृत्तीचा अंदाज आणि पुनरावृत्ती निरीक्षणासाठी पीसीआर-आधारित रक्त ctDNA मल्टीजीन मेथिलेशन तंत्रज्ञान लागू करणारा जगातील पहिला मल्टीसेंटर अभ्यास आहे, विद्यमान MRD शोध तंत्रज्ञान पद्धतींच्या तुलनेत अधिक किफायतशीर तांत्रिक मार्ग आणि उपाय प्रदान करणे, जे अपेक्षित आहे. कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या पुनरावृत्तीचा अंदाज आणि निरीक्षणाचा क्लिनिकल वापर मोठ्या प्रमाणात सुधारण्यासाठी आणि रुग्णाचे जगणे आणि जीवनाची गुणवत्ता लक्षणीयरीत्या सुधारण्यासाठी . जर्नल आणि त्याच्या संपादकांद्वारे या अभ्यासाचे उच्च मूल्यमापन देखील केले गेले आणि या अंकात एक प्रमुख शिफारसपत्र म्हणून सूचीबद्ध केले गेले आणि स्पेनमधील प्राध्यापक जुआन रुईझ-बानोब्रे आणि युनायटेड स्टेट्समधील प्राध्यापक अजय गोयल यांना त्याचे पुनरावलोकन करण्यासाठी आमंत्रित केले गेले. युनायटेड स्टेट्समधील अग्रगण्य बायोमेडिकल मीडिया जेनोमवेबने देखील या अभ्यासाची नोंद केली आहे.

कोलोरेक्टल कर्करोग (CRC) हा चीनमधील गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रॅक्टचा एक सामान्य घातक ट्यूमर आहे. 2020 इंटरनॅशनल एजन्सी फॉर रिसर्च ऑन कॅन्सर (IARC) डेटा दर्शविते की चीनमध्ये 555,000 नवीन प्रकरणे जगाच्या 1/3 आहेत, घटना दर चीनमध्ये सामान्य कर्करोगाच्या दुसऱ्या स्थानावर आहे; 286,000 मृत्यू जगाच्या 1/3 आहेत, चीनमध्ये कर्करोगाच्या मृत्यूचे पाचवे सर्वात सामान्य कारण आहे. चीनमधील मृत्यूचे पाचवे कारण. हे लक्षात घेण्याजोगे आहे की निदान झालेल्या रुग्णांमध्ये, TNM टप्पे I, II, III आणि IV अनुक्रमे 18.6%, 42.5%, 30.7% आणि 8.2% आहेत. 80% पेक्षा जास्त रूग्ण मध्यम आणि उशीरा अवस्थेत आहेत आणि त्यापैकी 44% मध्ये यकृत आणि फुफ्फुसात एकाचवेळी किंवा विषम-विषम दूरस्थ मेटास्टेसेस आहेत, जे जगण्याच्या कालावधीवर गंभीरपणे परिणाम करतात, आमच्या रहिवाशांचे आरोग्य धोक्यात आणतात आणि गंभीर सामाजिक आणि आर्थिक कारणीभूत असतात. ओझे नॅशनल कॅन्सर सेंटरच्या आकडेवारीनुसार, चीनमध्ये कोलोरेक्टल कॅन्सरच्या उपचारांच्या खर्चात सरासरी वार्षिक वाढ सुमारे 6.9% ते 9.2% आहे आणि निदान झाल्यानंतर एक वर्षाच्या आत रुग्णांच्या वैयक्तिक आरोग्यावरील खर्चात 60% वाढ होऊ शकते. कौटुंबिक उत्पन्न. कर्करोगाचे रुग्ण या आजाराने त्रस्त आहेत आणि मोठ्या आर्थिक दबावाखाली आहेत [२].
कोलोरेक्टल कॅन्सरच्या ९० टक्के जखम शस्त्रक्रियेने काढून टाकल्या जाऊ शकतात आणि अर्बुद जितक्या लवकर आढळून येईल तितका रेडिकल सर्जिकल रिसेक्शननंतर पाच वर्षांचा जगण्याचा दर जास्त असेल, परंतु रॅडिकल रिसेक्शननंतर एकंदर पुनरावृत्ती दर अजूनही सुमारे ३०% आहे. चिनी लोकसंख्येमध्ये कोलोरेक्टल कर्करोगाचा पाच वर्षांचा जगण्याचा दर अनुक्रमे I, II, III आणि IV या टप्प्यांसाठी 90.1%, 72.6%, 53.8% आणि 10.4% आहे.
मिनिमल रेसिड्यूअल डिसीज (एमआरडी) हे मूलगामी उपचारानंतर ट्यूमरच्या पुनरावृत्तीचे प्रमुख कारण आहे. अलिकडच्या वर्षांत, घन ट्यूमरसाठी MRD शोधण्याचे तंत्रज्ञान झपाट्याने विकसित झाले आहे, आणि अनेक हेवीवेट निरीक्षणात्मक आणि हस्तक्षेपात्मक अभ्यासांनी पुष्टी केली आहे की पोस्टऑपरेटिव्ह MRD स्थिती कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या पोस्टऑपरेटिव्ह पुनरावृत्तीचा धोका दर्शवू शकते. ctDNA चाचणीमध्ये नॉन-आक्रमक, साधे, जलद, उच्च नमुना सुलभतेसह आणि ट्यूमरच्या विषमतेवर मात करण्याचे फायदे आहेत.
कोलन कॅन्सरसाठी यूएस NCCN मार्गदर्शक तत्त्वे आणि कोलोरेक्टल कॅन्सरसाठी चायनीज CSCO मार्गदर्शक तत्त्वे दोन्ही सांगतात की पोस्टऑपरेटिव्ह पुनरावृत्ती जोखीम निश्चित करण्यासाठी आणि कोलन कॅन्सरमध्ये सहायक केमोथेरपी निवडीसाठी, ctDNA चाचणी रोगनिदानविषयक आणि भविष्यसूचक माहिती प्रदान करू शकते ज्यामुळे स्टेज II असलेल्या रुग्णांसाठी सहायक उपचार निर्णय घेण्यात मदत होईल. किंवा III कोलन कर्करोग. तथापि, बहुतेक विद्यमान अभ्यास उच्च-थ्रूपुट सिक्वेन्सिंग टेक्नॉलॉजी (NGS) वर आधारित ctDNA उत्परिवर्तनांवर लक्ष केंद्रित करतात, ज्यात एक जटिल प्रक्रिया आहे, दीर्घ कालावधी आणि उच्च खर्च आहे [3], कर्करोगाच्या रूग्णांमध्ये सामान्यतेचा थोडासा अभाव आणि कमी प्रसार.
स्टेज III कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रुग्णांच्या बाबतीत, NGS-आधारित ctDNA डायनॅमिक मॉनिटरिंगसाठी एका भेटीसाठी $10,000 पर्यंत खर्च येतो आणि दोन आठवड्यांपर्यंत प्रतीक्षा कालावधी आवश्यक असतो. ColonAiQ® या अभ्यासातील मल्टीजीन मेथिलेशन चाचणीसह, रुग्णांना खर्चाच्या दहाव्या भागावर डायनॅमिक सीटीडीएनए मॉनिटरिंग करता येते आणि दोन दिवसांत अहवाल मिळू शकतो.
चीनमध्ये दरवर्षी कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या 560,000 नवीन प्रकरणांनुसार, मुख्यतः स्टेज II-III कोलोरेक्टल कर्करोग असलेल्या क्लिनिकल रूग्णांना (प्रमाण सुमारे 70% आहे) डायनॅमिक मॉनिटरिंगची अधिक तातडीची मागणी आहे, त्यानंतर एमआरडी डायनॅमिक मॉनिटरिंगचा बाजार आकार वाढला आहे. कोलोरेक्टल कर्करोग दरवर्षी लाखो लोकांपर्यंत पोहोचतो.
हे पाहिले जाऊ शकते की संशोधनाच्या परिणामांना महत्त्वपूर्ण वैज्ञानिक आणि व्यावहारिक महत्त्व आहे. मोठ्या प्रमाणावर संभाव्य क्लिनिकल अभ्यासाद्वारे, हे पुष्टी केली आहे की पीसीआर-आधारित रक्त ctDNA मल्टीजीन मेथिलेशन तंत्रज्ञानाचा वापर कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या पुनरावृत्तीचा अंदाज आणि पुनरावृत्ती मॉनिटरिंगसाठी संवेदनशीलता, वेळोवेळी आणि खर्च-प्रभावीता या दोन्हींसह केला जाऊ शकतो, ज्यामुळे अधिक कर्करोग रुग्णांना फायदा होण्यासाठी अचूक औषध अधिक चांगले सक्षम होते. . हा अभ्यास ColonAiQ® वर आधारित आहे, KUNY द्वारे विकसित कोलोरेक्टल कर्करोगासाठी बहु-जीन मेथिलेशन चाचणी, ज्याचे प्रारंभिक तपासणी आणि निदानामध्ये क्लिनिकल अनुप्रयोग मूल्य केंद्रीय क्लिनिकल अभ्यासाद्वारे पुष्टी झाली आहे.
गॅस्ट्रोएन्टेरोलॉजी (IF33.88), 2021 मध्ये गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोग क्षेत्रातील शीर्ष आंतरराष्ट्रीय जर्नल, फुदान विद्यापीठाचे झोंगशान हॉस्पिटल, फुदान विद्यापीठाचे कर्करोग रुग्णालय आणि इतर अधिकृत वैद्यकीय संस्थांचे मल्टीसेंटर संशोधन परिणाम कुन्यान बायोलॉजिकलच्या संयोगाने नोंदवले, ज्याने पुष्टी केली. कोलोरेक्टल कॅन्सरचे लवकर तपासणी आणि लवकर निदान करण्यात ColonAiQ® ChangAiQ® ची उत्कृष्ट कामगिरी, आणि सुरुवातीला एक्सप्लोर केले ते कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रोगनिदान निरीक्षणामध्ये संभाव्य अनुप्रयोग देखील शोधते.

जोखीम स्तरीकरणामध्ये ctDNA मेथिलेशनच्या क्लिनिकल ऍप्लिकेशनची पुष्टी करण्यासाठी, उपचारांच्या निर्णयांचे मार्गदर्शन आणि स्टेज I-III कोलोरेक्टल कॅन्सरमध्ये लवकर पुनरावृत्ती देखरेख करण्यासाठी, संशोधन पथकाने स्टेज I-III कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या 299 रूग्णांचा समावेश केला ज्यांनी मूलगामी शस्त्रक्रिया केली आणि रक्ताचे नमुने गोळा केले. प्रत्येक फॉलो-अप पॉइंट (तीन महिन्यांच्या अंतराने) शस्त्रक्रियेपूर्वी एका आठवड्याच्या आत, शस्त्रक्रियेनंतर एक महिना आणि पोस्टऑपरेटिव्हमध्ये डायनॅमिक रक्त सीटीडीएनए चाचणीसाठी सहायक थेरपी.
प्रथम, असे आढळून आले की सीटीडीएनए चाचणी कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रूग्णांमध्ये लवकर पुनरावृत्ती होण्याच्या जोखमीचा अंदाज लावू शकते, शस्त्रक्रियेपूर्वी आणि शस्त्रक्रियेनंतर लवकर. प्रीऑपरेटिव्ह सीटीडीएनए-पॉझिटिव्ह रूग्णांमध्ये शस्त्रक्रियापूर्व सीटीडीएनए-नकारात्मक रूग्णांपेक्षा पोस्टऑपरेटिव्ह पुनरावृत्तीची उच्च संभाव्यता होती (22.0% > 4.7%). सुरुवातीच्या पोस्टऑपरेटिव्ह सीटीडीएनए चाचणीने अजूनही पुनरावृत्ती होण्याच्या जोखमीचा अंदाज लावला आहे: रॅडिकल रिसेक्शननंतर एक महिन्यानंतर, सीटीडीएनए-पॉझिटिव्ह रुग्णांची पुनरावृत्ती होण्याची शक्यता नकारात्मक रुग्णांपेक्षा 17.5 पट जास्त होती; संघाला असेही आढळून आले की एकत्रित ctDNA आणि CEA चाचणीने पुनरावृत्ती (AUC=0.849) शोधण्यात किंचित सुधारित कार्यप्रदर्शन केले, परंतु एकट्या ctDNA (AUC=0.839) चाचणीच्या तुलनेत फरक लक्षणीय नव्हता (AUC=) फरक एकट्या ctDNA च्या तुलनेत लक्षणीय नव्हता. ०.८३९).
जोखीम घटकांसह क्लिनिकल स्टेजिंग हे सध्या कर्करोगाच्या रूग्णांच्या जोखीम स्तरीकरणाचा मुख्य आधार आहे आणि सध्याच्या प्रतिमानात, मोठ्या संख्येने रुग्ण अजूनही पुनरावृत्ती होत आहेत [४], आणि अति-उपचार आणि अधिक उपचार म्हणून चांगल्या स्तरीकरण साधनांची तातडीची आवश्यकता आहे. दवाखान्यात उपचाराधीन असतात. याच्या आधारे, टीमने स्टेज III कोलोरेक्टल कॅन्सर असलेल्या रूग्णांचे क्लिनिकल पुनरावृत्ती जोखीम मूल्यांकन (उच्च धोका (T4/N2) आणि कमी जोखीम (T1-3N1)) आणि सहायक उपचार कालावधी (3/6 महिने) यावर आधारित वेगवेगळ्या उपसमूहांमध्ये वर्गीकृत केले. विश्लेषणात असे आढळून आले की सीटीडीएनए-पॉझिटिव्ह रुग्णांच्या उच्च-जोखीम उपसमूहातील रुग्णांना सहा महिने सहायक थेरपी मिळाल्यास पुनरावृत्ती दर कमी होते; सीटीडीएनए-पॉझिटिव्ह रूग्णांच्या कमी जोखमीच्या उपसमूहात, सहायक उपचार चक्र आणि रूग्णांच्या परिणामांमध्ये कोणताही महत्त्वाचा फरक नव्हता; ctDNA-नकारात्मक रूग्णांमध्ये ctDNA-पॉझिटिव्ह रूग्णांपेक्षा लक्षणीयरीत्या चांगले रोगनिदान होते आणि पोस्टऑपरेटिव्ह पुनरावृत्ती-मुक्त कालावधी (RFS); स्टेज I आणि कमी-जोखीम स्टेज II कोलोरेक्टल कॅन्सर सर्व ctDNA-निगेटिव्ह रुग्णांना दोन वर्षांत पुनरावृत्ती होत नाही; म्हणून, क्लिनिकल वैशिष्ट्यांसह ctDNA च्या एकत्रीकरणामुळे जोखीम स्तरीकरण अधिक अनुकूल होईल आणि पुनरावृत्तीचा अधिक चांगला अंदाज येईल.

आकृती 1. कोलोरेक्टल कर्करोगाची पुनरावृत्ती लवकर ओळखण्यासाठी POM1 वर प्लाझ्मा सीटीडीएनए विश्लेषण
डायनॅमिक सीटीडीएनए चाचणीच्या पुढील परिणामांवरून असे दिसून आले की सकारात्मक डायनॅमिक सीटीडीएनए चाचणी असलेल्या रुग्णांमध्ये पुनरावृत्ती होण्याचा धोका निश्चित उपचारानंतर (रॅडिकल शस्त्रक्रिया + सहायक थेरपीनंतर) (आकृती 3ACD) नंतर रोग पुनरावृत्ती देखरेखीच्या टप्प्यात नकारात्मक सीटीडीएनए असलेल्या रुग्णांपेक्षा लक्षणीय आहे. आणि ctDNA इमेजिंगपेक्षा 20 महिन्यांपूर्वी ट्यूमरची पुनरावृत्ती सूचित करू शकते (आकृती 3B), रोगाची पुनरावृत्ती लवकर ओळखण्याची आणि वेळेवर हस्तक्षेप करण्याची शक्यता प्रदान करते.

आकृती 2. कोलोरेक्टल कर्करोगाची पुनरावृत्ती शोधण्यासाठी अनुदैर्ध्य समूहावर आधारित ctDNA विश्लेषण

“कोलोरेक्टल कॅन्सरमधील मोठ्या संख्येने अनुवादात्मक औषध अभ्यास शिस्तीचे नेतृत्व करतात, विशेषत: ctDNA-आधारित MRD चाचणी पुनरावृत्ती जोखीम स्तरीकरण सक्षम करून, उपचार निर्णयांचे मार्गदर्शन आणि लवकर पुनरावृत्ती निरीक्षण सक्षम करून कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रुग्णांचे पोस्टऑपरेटिव्ह व्यवस्थापन वाढवण्याची मोठी क्षमता दर्शवते.

उत्परिवर्तन शोधण्यासाठी नवीन MRD मार्कर म्हणून डीएनए मेथिलेशन निवडण्याचा फायदा असा आहे की त्याला ट्यूमर टिश्यूच्या संपूर्ण जीनोम अनुक्रम तपासणीची आवश्यकता नसते, थेट रक्त तपासणीसाठी वापरली जाते आणि सामान्य उत्परिवर्तन शोधल्यामुळे चुकीचे-सकारात्मक परिणाम टाळतात. उती, सौम्य रोग आणि क्लोनल हेमॅटोपोईसिस.
हा अभ्यास आणि इतर संबंधित अभ्यास पुष्टी करतात की ctDNA-आधारित MRD चाचणी हा स्टेज I-III कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या पुनरावृत्तीसाठी सर्वात महत्त्वाचा स्वतंत्र जोखीम घटक आहे आणि त्याचा उपयोग उपचार निर्णयांना मार्गदर्शन करण्यासाठी मदत करण्यासाठी केला जाऊ शकतो, ज्यात सहायक थेरपीचे “वाढ” आणि “डाउनग्रेडिंग” समाविष्ट आहे. स्टेज I-III कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या शस्त्रक्रियेनंतर पुनरावृत्ती होण्यासाठी MRD हा सर्वात महत्त्वाचा स्वतंत्र जोखीम घटक आहे.
एपिजेनेटिक्स (डीएनए मेथिलेशन आणि फ्रॅगमेंटॉमिक्स) आणि जीनोमिक्स (अल्ट्रा-डीप लक्ष्यित अनुक्रम किंवा संपूर्ण जीनोम अनुक्रम) वर आधारित अनेक नाविन्यपूर्ण, अत्यंत संवेदनशील आणि विशिष्ट परीक्षणांसह MRD चे क्षेत्र वेगाने विकसित होत आहे. आम्ही अपेक्षा करतो की ColonAiQ® मोठ्या प्रमाणात क्लिनिकल अभ्यास आयोजित करत राहील आणि MRD चाचणीचे एक नवीन सूचक बनू शकेल ज्यामध्ये प्रवेशयोग्यता, उच्च कार्यक्षमता आणि परवडणारीता एकत्रित केली जाईल आणि नियमित क्लिनिकल प्रॅक्टिसमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाऊ शकते.
संदर्भ
[१] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. लवकर ओळख रक्ताभिसरण ट्यूमर डीएनए मेथिलेशनद्वारे स्टेज I ते III कोलोरेक्टल कर्करोगासाठी आण्विक अवशिष्ट रोग आणि जोखीम स्तरीकरण. जामा ऑन्कोल. २० एप्रिल २०२३.
[२] “चीनी लोकसंख्येमध्ये कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या आजाराचे ओझे: अलिकडच्या वर्षांत ते बदलले आहे का? , चायनीज जर्नल ऑफ एपिडेमियोलॉजी, व्हॉल. 41, क्रमांक 10, ऑक्टोबर 2020.
[३] ताराझोना एन, गिमेनो-व्हॅलिएंट एफ, गाम्बार्डेला व्ही, इ. स्थानिकीकृत कोलन कर्करोगात कमीतकमी अवशिष्ट रोगाचा मागोवा घेण्यासाठी अभिसरण-ट्यूमर डीएनएचे लक्ष्यित पुढील पिढीचे अनुक्रम. ऍन ऑन्कोल. नोव्हेंबर 1, 2019; 30(11):1804-1812.
[४] ताईब जे, आंद्रे टी, ऑक्लिन ई. नॉन-मेटास्टॅटिक कोलन कॅन्सर, नवीन मानके आणि दृष्टीकोनांसाठी सहायक थेरपी रिफाइनिंग. कर्करोग उपचार रेव्ह. 2019;75:1-11.